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Une étude fait un pas vers la recherche de la cause de la maladie articulaire – Harvard Gazette

Une étude fait un pas vers la recherche de la cause de la maladie articulaire – Harvard Gazette



Terence D. Capellini s’intéresse au fonctionnement des articulations depuis près de trois décennies. Cela est dû en partie à son expérience personnelle, car il a subi plusieurs blessures articulaires en tant que joueur de hockey sur glace universitaire et a récemment développé une arthrose du genou. Le chercheur principal du laboratoire de génétique du développement et de l’évolution de Harvard a également constaté la douleur et la mobilité limitée des êtres chers qui ont reçu des diagnostics et des blessures similaires.

Il a fait Capellini, le professeur agrégé Richard B. Wolf au Département de biologie évolutive humaine, se demande : « Pourquoi certaines articulations contractent-elles naturellement certaines maladies alors que d’autres ne le font pas, et pourquoi certaines articulations sont-elles plus sujettes aux blessures que d’autres ? »

Capellini a fait un pas vers certaines réponses dans un récent étude sur les troubles articulaires publié le 6 juillet dans Nature Communications. Les résultats pourraient un jour conduire à des traitements pour deux troubles articulaires difficiles à traiter qui affectent principalement les très jeunes et les personnes d’âge moyen et plus âgées.

Le rapport détaille les variantes réglementaires trouvées près de GDF5, un gène qui joue un rôle crucial dans la formation des articulations. L’étude met en évidence deux mutations distinctes à proximité du gène, une qui peut provoquer une arthrose du genou chez les personnes âgées et une autre qui peut provoquer une dysplasie de la hanche chez les bébés. L’arthrose du genou, une maladie dégénérative, touche plus de 30 % des personnes de plus de 65 ans, tandis que la dysplasie de la hanche, un trouble structurel, est présente chez un nouveau-né sur 1 000.

Les résultats peuvent jeter les bases d’éventuels dépistages de ces maladies, ce qui pourrait permettre des interventions médicales et non médicales, car les patients sauront qu’ils sont à risque. Les résultats pourraient également conduire à de nouveaux traitements potentiels, car les scientifiques peuvent mieux comprendre, cibler et éventuellement affecter l’expression des mutations génétiques pour prévenir les maladies.

« Nous pouvons commencer à comprendre si nous pouvons commencer à cibler ces régions génétiques pour la thérapie », a déclaré Capellini.

L’équipe de chercheurs affirme que les mutations qui conduisent aux maladies proviennent de deux commutateurs réglementaires distincts près du GDF5 gène. L’un des commutateurs affecte une population de cellules qui donnent sa forme à l’articulation du genou, tandis que l’autre commutateur affecte celles qui permettent aux os qui poussent autour de la hanche de s’adapter correctement.

« Vous pouvez considérer ces interrupteurs comme similaires aux interrupteurs d’éclairage de votre maison, l’ampoule étant le gène », a déclaré Capellini. « Vous pouvez avoir la même ampoule de 100 watts dans chaque pièce, mais l’interrupteur de la cuisine n’allume que l’ampoule de la cuisine, tandis que l’interrupteur du salon ne l’allume que dans le salon. »

La découverte donne aux chercheurs des indices sur l’importance biologique de ces commutateurs en tant que zones cibles pour les thérapies, car ils sont sujets aux perturbations.

Le rapport est le fruit d’une collaboration entre des scientifiques de la Faculté des arts et des sciences de Harvard, du Broad Institute, de la Harvard School of Dental Medicine, de la Harvard Medical School, du Boston Children’s Hospital et des chercheurs médicaux en Chine. Pushpanathan Muthuirulan, associé de recherche au laboratoire de Capellini, a été le premier auteur de l’étude, et Ata Kiapour, professeur adjoint de chirurgie orthopédique au HMS and Children’s Hospital, a réalisé l’essentiel de l’imagerie médicale.

L’équipe de recherche a commencé par examiner les données acquises à partir d’études d’association pangénomique sur l’arthrose du genou et la dysplasie de la hanche. L’objectif de ces types d’études est de détecter et de cartographier les mutations génétiques à travers le génome associées au risque de maladie ou à la variation d’un trait. Ils ont choisi GDF5 parce que c’est une région du génome associée à environ 20 traits squelettiques différents et qui contient des centaines de mutations potentiellement pathogènes.

Capellini et ses collègues ont identifié les commutateurs d’activation et de désactivation réglementaires à travers le génome responsables de la construction de différentes articulations, telles que la hanche, le genou, l’épaule et le coude. Avec ces informations et les données d’association à l’échelle du génome, ils ont utilisé les techniques d’édition de gènes CRISPR pour modifier les cellules cartilagineuses humaines dans une boîte et ont conçu des souris pour qu’elles présentent des mutations distinctes dans chacun des commutateurs du genou et de la hanche qu’ils ont trouvés.

Ces modèles de souris humanisées ont permis aux chercheurs d’étudier l’impact de chaque mutation sur la formation et la pathologie de chaque articulation. Ils ont pu voir si les séquences d’ADN de ces commutateurs possédaient des mutations génétiques associées à un risque d’arthrose du genou ou de dysplasie de la hanche. Grâce à l’élimination et à des tests fonctionnels ardus, ils ont trouvé deux mutations distinctes qui peuvent conduire aux deux maladies.

Les chercheurs ont également appliqué des méthodes de calcul similaires à des gènes au-delà GDF5. Ils ont découvert que près des trois quarts des gènes examinés impliqués dans de multiples maladies musculo-squelettiques présentent les mêmes schémas entre les mutations potentiellement pathogènes et les commutateurs marche/arrêt séparés pour différentes articulations.

Les prochaines étapes pour les chercheurs consistent à appliquer ces techniques expérimentales à d’autres régions du génome pour voir si ces modèles se maintiennent en ce qui concerne l’arthrose du genou, la dysplasie de la hanche et d’autres maladies du squelette.

« À plus grande échelle, nous voulons explorer davantage toutes ces autres régions du génome, car le risque d’arthrose et de dysplasie de la hanche n’est pas uniquement dû à une mutation dans une région du génome », a déclaré Capellini. « C’est un trait polygénique complexe, donc il y a beaucoup de régions du génome qui confèrent votre risque de dysplasie de la hanche ou d’arthrose. Nous voulons pouvoir commencer à modéliser ces mutations de manière plus complexe. »

Ce travail a été soutenu par le National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Science Foundation, et un prix compétitif du doyen de l’Université Harvard.



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